Quando, nel 1773, i Gesuiti lasciarono Trieste, la cura della chiesa e il ministero pastorale furono assunti dal clero secolare. Nel 1774 la parrocchia di S. Giusto Martire, unica parrocchia per l’intera città di Trieste, fu canonicamente estinta. Al suo posto furono erette la parrocchia di S. Maria Maggiore e la parrocchia di Sant’Antonio Taumaturgo. La prima per la cura d’anime della parte antica della città e la seconda per la parte nuova. Nel 1922 il vescovo Angelo Bartolomasi, mosso dalla scarsità di sacerdoti diocesani, invitò in diocesi i Francescani della Provincia Veneta di Sant’Antonio ed affidò loro la parrocchia di Santa Maria Maggiore. I Francescani mantennero la cura d’anime per ottant’anni. Il 17 settembre 2001 la chiesa e la parrocchia ritornarono alla cura d’anime del clero diocesano. Negli anni dal 2004 al 2011 ha retto la parrocchia il parroco don Giovanni (Nino) Angeli.
In occasione della Festa della Madonna della Salute del 21 novembre 2011 la chiesa è stata proclamata ufficialmente “Santuario Diocesano” dall’arcivescovo mons. Giampaolo Crepaldi. Attualmente Santa Maria Maggiore è affidata ai Francescani dell’Immacolata il cui Parroco e Rettore è padre Alessandro Maria Calloni.